Molekulare Genetik: DNA-Reparatur

Tritt eine Mutation, also eine Veränderung der Abfolge der Basen auf der DNA, ein, so gefährdet dies die einwandfreie Funktion einer Zelle, da unter Umständen bestimmte Proteine falsch oder gar nicht synthetisiert werden könnten. Besonders in Hinblick auf die Zellteilung ist eine solche Veränderung fatal, da die Veränderung an die nachfolgenden Generationen weitergegeben wird.

Jeden Tag treten aber tausende Mutationen im menschlichen Körper auf; daher hat dieser Funktionen entwickelt, die in der Lage sind, eine beschädigte DNA wieder in ihren Ausgangszustand zu versetzen.

DNA-Schäden und ihre Reparatur

Die DNA des Menschen kann auf vielfältige Arten Schaden nehmen, für die jeweils individuelle Reparatur-Mechanismen bestehen.

– Einzelstrangbrüche können direkt repariert werden. Sie entstehen z.B. durch reaktive Sauerstoffspezien („O2-Radikale“). Das Enzym DNA-Ligase ist in der Lage, DNA- Stränge zu verknüpfen; üblicherweise kommen sie bei Okazaki-Fragmenten im Rahmen der DNA-Replikation zur Verknüpfung von Teilsträngen zum Einsatz, sind aber auch im Falle eines Einzelstrangbruchs in der Lage, zwei DNA-Einzelstränge miteinander wieder zu verknüpfen.

– Modifikation an Basen treten beispielsweise durch den Verlust der Methylierung (Übertragung von Methylgruppen durch Enzyme auf Nukleobasen) oder durch die Desaminierung von Kohlenstoff (Abspaltung einer Aminogruppe) auf. Da der jeweilige Grundbaustein an der jeweiligen Stelle erhalten bleibt, ist eine Modifikation keine genetische Mutation.

Der Fehler besteht folglich nur an einem der beiden DNA-Stränge. Die Reparatur erfolgt durch die Basenexcisions-Reparatur (BER). Da die Spiralstruktur der DNA an der fehlerhaften Stelle von der Norm abweicht, kann eine Endonuklease die betreffende Base ausschneiden. Eine DNA-Polymerase synthetisiert dann – basierend auf der komplementären Base die fehlerfreie Base. Eine DNA-Ligase verankert dann die neu synthetisierte Base im DNA-Strang.

– Ein Basenverlust kann z.B. durch thermische Depurinisierung (Aufbrechen der Bindung Base-Desoxyribose) entstehen. Auch hier findet die BER Anwendung, obgleich natürlich keine fehlerhafte Base mehr als der DNA herausgeschnitten werden muss.

– Thymindimere werden durch UV-Strahlung hervorgerufen. Dabei lässt das UV-Licht, das daher als mutagen zu bezeichnen ist, zwei beieinander liegende Thymin-Basen miteinander verschmelzen, man spricht von einem Basen-Dimer. Durch die Verknüpfung wird die Basenabfolge verändert und die DNA wird falsch abgelesen.

Nachdem das Enzym Endonuklease den beschädigten Teil erkannt hat, wird im Rahmen der Nucleotid-Excisions-Reparatur (NER) der DNA-Strang vor unter hinter dem Dimer eingeschnitten. Die abgeschnittene Sequenz, die in der Regel ca. 20-30 Basen umfasst, wird abgebaut und die jetzt fehlenden Basen werden durch eine spezifische DNA-Polymerase wieder aufgefüllt nach dem Prinzip der komplementären Basenpaarung. Die neu synthetisierte Sequenz wird dann durch eine DNA-Ligase mit dem DNA-Strang verknüpft.

Man unterscheidet Global Genome Repair (GGR) und Transcription Coupled Repair (TGR); sie weisen eine unterschiedliche Form der Schadenserkennung auf. Bei der GGR wird die DNA-Läsion vom Proteinkomplex XPC/HHR23B erkannt, wohingegen die TGR die durch die Schädigung gehemmte RNA Polymerase II ausfindig macht.

– Deletionen oder Insertionen, die auf zufällige Mutationen oder Fehler der DNA- Polymerase bei der Replikation zurückzuführen sind, werden mit Hilfe der Mismatch- Reparatur (MMR) behoben. Die DNA-Polymerase noch während der Synthese in der Lage, den neuen DNA-Strang mit dem ursprünglichen Strang zu vergleichen. Werden fehlerhafte Nukleotide entdeckt, so werden diese herausgeschnitten und neu synthetisiert.

Im Fall einer Mutation der Polymerase steigt die Anzahl spontaner Mutationen um das 1000-fache.

– Im seltenen Fall eines Doppelstrangbruchs besteht die Möglichkeit, dass das Schwesternchromosom die fehlende Information für den betroffenen DNA-Abschnitt überträgt. Dabei können die Verfahren des nichthomologen Endjoinings, der homologen Rekombination oder des single strand annealing zum Einsatz kommen.

Klinische Bezüge

Die Xeroderma pigmentosum („Mondscheinkrankheit“) ist eine auf einem genetischen Enzymdefekt basierende Hautkrankheit. Durch die fehlende Endonuklease können Pyrimidindimere, die durch ultraviolette Strahlung entstehen, nicht repariert werden.

So treten schon im frühen Alter bei den Patienten abnorme Sonnenbrandzustände ein, aus denen bösartige Hauttumore hervorgehen. Eine Heilung ist derzeit nicht möglich. Patienten müssen sich daher mit spezieller Kleidung vor UV-Strahlung schützen oder können erst nach Sonnenuntergang ins Freie – umgangssprachlich ist daher auch die Rede von Mondscheinkindern.

Die Fanconi-Anämie, die Ataxia telangiectasia und das Bloom-Syndrom hängen alle mit der Unfähigkeit, DNA-Schäden zu reparieren, zusammen. Patienten leiden unter dem gehäuften Auftreten von Tumoren und einer generellen chromosomalen Instabilität. Die Mutation weiterer Gene wird bei diesen Krankheiten positiv beeinflusst, so dass Krebszellen leichter entstehen können; darüber hinaus hat das Immunsystem der Patienten einen geringeren Wirkungsgrad.

Eine Störung des Reparatursystems für Doppelstrangbrüche führt häufig zu Brustkrebs.

Quellen: Wikipedia, Urban & Fischer Benninghoff 16. Auflage, Thieme Kurzlehrbuch Biochemie 2. Auflage, biochemie.web.med.uni-muenchen.de, webmic.de, infobiogen.fr, XP Family Support Group

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